Mécanisme de l'auto-immunité

• La tolérance au soi s’établit pour l’essentiel pendant la vie foetale dans le thymus.

• La différenciation et la maturation intra-thymique des cellules T conduit à l’élimination de la majorité des cellules T auto-réactives par apoptose (SELECTION NEGATIVE). 
• L’apparition des phénomènes d’auto-immunité sont imparfaitement connus mais différents mécanismes ont été proposés pour expliquer l’initiation et la régulation des phénomènes auto-immuns et la production d’auto-Anticorps.
•  Ils peuvent être classés en deux groupes :

1- Dysfonctionnement ou dysrégulation immunitaire	2- Stimulation antigénique anormale ou excessive
L’élimination clonale Les LyT régulateurs La balance TH1 – TH2 Le réseau idiotypique Le vieillissement Erreurs dans la tolérance centrale et périphérique Anomalies des mécanismes de l’apoptose	L’antigène exclu ou séquestré Le self cryptique Le self modifié L’ignorance du self Le mimétisme moléculaire La stimulation polyclonale Les infections

1- Dysfonctionnement ou dysrégulation immunitaire :

a- L’élimination clonale : (Burnett et Fenner)

 -La sélection clonale :
      élimination clones auto-réactifs,
      seuls échappent les clones T spécifiques des Ag séquestrés (SELECTION NEGATIVE).
-Absence d’auto-immunisation chez le sujet normal au niveau périphérique.
-Mutation se produise → Ly auto-réactifs réapparaissent.
-Cette théorie après avoir dominé pendant plusieurs décennies, a montré ses limites.
-CONTRE : Démonstration d’une réactivité In vitro des Ly vis-à-vis d’auto-Ag. Les LyB ne sont pas
intrinsèquement tolérants vis-à-vis des auto-Ag car on peut facilement les stimuler (TH, mitogènes,…).

b- Les LyT régulateurs :

Malgré la sélection thymique, des LyT auto-réactifs persistent → activité régulée en périphérie. Cette régulation est maintenue principalement par les LyTreg (CD4+/CD25+/Foxp3+). La disparition ou toute dysrégulation de ces Ly → perte des mécanismes de régulation.. Thymectomie néonatale → MAI (thyroïdites, gastrites, ovarites,…).

c- La balance TH1/TH2 :

-Elle est à la base de la régulation de la plupart des réponses immunitaires et des réponses auto-immunes. -Certaines MAI se déclenchent plus précocement sous l’effet des TH1 alors que les TH2 les retardent (Diabète de la souris NOD). 

-A l’inverse, le LED est aggravé par les TH2 alors que certaines cytokines TH1 peuvent l’améliorer.

d- Le réseau idiotypique :

-A un rôle prépondérant dans la régulation du SI et dans son homéostasie. 

-Certains idiotypes (cross-réactifs) communs à des Ac contre les microorganismes et les auto-Ac. 

-L’anti-idiotype (image interne de l’antigène) → activation production des deux types d’Ac. 

-Ac anti-ADN natif et des Ac anti-Klebsielle partagent même idiotype 16/6. 

-Immunisation animaux par l’idiotype 16/6 → apparition d’auto-Ac anti-nucléaires (dont anti-ADNn).

e- Le vieillissement :

-Il s’accompagne d’une augmentation générale des auto-Ac, mais les MAI restent rares.

- Dysfonctionnement du SI et perte ou ↓ LyTreg seraient la cause.

- Patients avec SIDA → auto-Ac sont fréquents en relation avec la destruction des LyTCD4.

f- Erreurs dans la tolérance centrale et périphérique :

Tolérance des cellules T:

- Altération moléculaire au niveau répertoire LyT → rupture de tolérance.

 -Analyse répertoire LyT (synoviale enflammée-PR) : ↑ expression segments gènes V8 + J. 

-Myasthénie : ↑ expression V5.1 et V8 (LyT périphériques+thymocytes matures), anomalie
inexistante au niveau précurseurs thymiques.
Altération moléculaire intra-thymique .

Tolérance des cellules B:

- Auto-Ac produits par clonotypes B (B portant mutation au niveau régions hypervariables VH +VL). -Analyse des gènes VH des Ac anti-ADNn des lupiques : mutations au niveau région hypervariable. 

-Ces mutations ne se développent qu’au niveau de certains clones B (clonotypes B).

2- Stimulation antigénique anormale ou excessive :

a- L’antigène exclu ou séquestré :

-Certains Ag sont exclus de la circulation et à l’occasion d’un traumatisme, ils sont libérés, → MAI : Ag
du cristallin, Ag d’apparition tardive (spermatozoïdes). 

-Tout auto-Ag qui n’est pas présenté lors de la vie foetale, ne donne pas lieu à une tolérance et risque
d’induire une réponse AI. 

-Ophtalmie sympathique
(blessure du tractus uvéal ou de l’iris) 

-Uvéite phacogénique(blessure du cristallin) 

-METALNIKOFF : Immunisation de cobaye avec leur propre sperme auto-Ac. 

-L’hypothèse de l’Ag exclu est abandonnée, car des techniques sensibles détectent des faibles
quantités circulantes de ces Ag.
-lésion traumatique d’un oeil

b- Le self cryptique : (Gammon G., 1991)

-Elle concerne certains déterminants antigéniques des molécules du soi (déterminants mineurs). 

-Ces déterminants cryptiques = self cryptic, n’induisent pas de tolérance (sauf lésions les libérant). 

-Ces déterminants mineurs = flanking épitopes = épitopes saillants - CMPH réponse AI. 

-Les déterminants majeurs ou dominants sont reconnus par le TCR des thymocytes avec une forte
affinité sélection négative. Peuvent aussi induire une RI normale et significative.

c- Self modifié :

peut résulter de la modification du self (néo-self déterminants), dû : 

-modifications chimiques (gpt picryle, sulfanile–lupus induit) 

- TRT par enz. protéolytiques (nouveaux déterminants au niveau C3b C3Nef ( auto-Ac anti-C3 convertase alterne) 

-modifications physiques (chaleur, ultrasons) .

- déficit enzymatique (en galactosyl transférase–PR (IgG anormalement glycosylées).

d- L’ignorance du self : (Olstone, 1991):

-Basées sur des expériences in vitro (souris transgéniques - LCMV qui infecte les cellules du pancréas). 

-Lymphocite infiltrant le pancréas sont inactivées ou anergiques. 

-Mauvaise ou faible expression CMH I, CMH II non exprimées au niveau cellules de Langerhans. -Présentation d’Ag par CPA non professionnelles : faible expression molé. co-stimulation (B7.1, B7.2).

e- Le mimétisme moléculaire:

-Il existe entre divers agents infectieux et des self Ag.
-Homologie de séquence primaire : HSP60 des mycobactéries - auto-Ag du cartilage.
-Réactions croisées : Klebsielle – HLA B27, gp27 du VIH – Sm.
-Il peut rompre l’anergie.
-Les protéines virales ont de nombreux épitopes identiques à ceux de l’hôte.

f- La stimulation polyclonale :

-Elle peut induire l’apparition d’auto-Ac. 

Ce phénomène est observé : après injection de lipopolysaccharides ; ou après l’action des endotoxines bactériennes lors d’infection chroniques (syphilis, SIDA,…). 

-Les microorganismes joueront le rôle d’adjuvants activation non spécifique et polyclonale des LyB
IgM +++ (activité auto-Ac). 

-Production d’auto-Ac lors de la MNI avec EBV (CD21 = Récepteur de l’EBV sur LyB).
-Les superantigènes stimulent tous les clones T appartenant à la même famille V du récepteur TCR,
-Stimulation indépendante de leur spécificité antigénique.-

-Certains clones peuvent être auto-réactifs.

g- Les infections :

-Elles peuvent moduler l’apparition des maladies-auto-immunes et les gènes de prédisposition (Streptocoques, Klebsielle, Ag HbS,…) : THEORIE DE L’HYGIENE.
-Le diabète se déclenche plus précocement chez la souris NOD élevée en l’absence de microorganismes pathogènes.
Les MAI sont plus fréquentes dans les pays nordiques et plus rares dans l’hémisphère sud.
- Cette différence pourrait provenir d’une prévalence plus faible des infections qui entrent en compétition avec les MAI au niveau du système immunitaire (Bach. 2001).